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作者声明：该文章由AI辅助创作
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) |$ a$ d+ J1 V7 a, U3 }2025 年诺贝尔生理学或医学奖，授予了玛丽·E·布伦科（Mary E. Brunkow）、弗雷德·拉姆斯德尔（Fred Ramsdell）和坂口志文（Shimon Sakaguchi）。% y' f1 @0 ?: i# t
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( y) \3 [6 N" F9 _/ d$ F2 w) r这三位科学家的研究展现了一个免疫体系中至关紧张的机制——外周免疫耐受，它让我们的免疫体系懂得不要误伤本身。
. |, O2 d7 i% Q. {, n一、从鳞屑小鼠到FOXP3：免疫均衡的分子开端4 x" T5 s( n+ |* N5 {" e1 C" q
# q1 O. \' y6 r; I C6 D20世纪中期，一种被称为“鳞屑”（scurfy）的小鼠因满身严峻炎症和早期殒命引起关注。玛丽·布伦科与弗雷德·拉姆斯德尔正是在这种小鼠中发现了导致病变的关键基因——FOXP3，并通过克隆与转基因验证证实，它是调治性T细胞（Treg）发育的焦点因子[1]。
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展示从1949年“scurfy小鼠”到FOXP3基因克隆的关键变乱
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他们的研究表明，FOXP3基因突变会粉碎Treg细胞的分化与功能，使免疫体系失去自我克制本领，从而引发严峻的自身免疫反应。通过规复正常的FOXP3表达，小鼠的免疫非常得以改正[1]。这项结果不但展现了免疫失衡的分子根源，也为明白人类自身免疫性疾病提供了模子。" v3 |5 X- D0 {/ ~
与他们险些同时，坂口志文在研究正常小鼠时发现，康健个体体内存在一类CD4⁺CD25⁺T细胞，可以或许克制过分的免疫反应。进一步研究证明，这类细胞正是依靠FOXP3维持功能的Treg细胞[2]。
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自此，免疫学界确认了免疫体系存在一套自动刹车的机制。! X, ~/ k t% Q1 ]: L% ?$ g
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# t( W7 n9 L' [( m3 {+ r3 b二、调治性T细胞的功能与意义
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坂口志文及其同事随后体系性地分析了Treg细胞的作用机制。他们通过体外克制实行，证实这类细胞能克制效应性T细胞的增殖与分化，从而防止免疫反应的过分放大[2]。. d4 ~- L% a' N0 u& |: z
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A. [. g& L/ F9 `这种功能依靠于FOXP3驱动的转录调控网络，也依靠于细胞外貌高程度的IL-2受体α链（CD25）表达，使其在竞争有限的白细胞介素-2（IL-2）时占据上风。
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正由于这一特性，Treg细胞在维持免疫稳态、防备自身免疫病和控制慢性炎症中起着焦点作用。它们像一个和谐体系，确保免疫攻击在完成使命后能实时停下。这一发现为免疫学提供了均衡的概念框架：免疫反应不但必要激活，还必须具备自我束缚的本领。4 z9 ]0 v$ T( o# j8 I& u6 s7 R$ W
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- V3 ~, I5 i3 V" I" {2 s; G: |三、低剂量IL-2疗法：从分子机理到临床探索
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& F5 o% v. x# T) z4 |# y$ t. _/ j! L在FOXP3与Treg机制被展现后，研究者开始思索怎样通过外源信号规复这条耐受通路。IL-2正是关键线索。它曾被广泛用于癌症的高剂量免疫治疗，以激活细胞毒性T细胞和NK细胞。然而后续研究发现，低剂量IL-2可以选择性促进Treg细胞的扩增，从而克制自身免疫反应[3]。
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+ u" A3 w0 E- @: g$ C9 HIL-2剂量-依靠性机制——高剂量激活效应T/NK细胞、低剂量选择性扩增Treg ' v9 a! P* s4 d# i7 e p# d
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% ~, U2 V, t+ e1 M( w! m& i这类治疗思绪的焦点在于剂量差别。高剂量IL-2刺激效应细胞，加强免疫攻击；低剂量IL-2则激活高亲和力受体的Treg细胞，规复免疫耐受。8 |: j) Q# }& [5 P0 ~
在临床上，这种方法已经在多种疾病中得到验证[3]：
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! T3 k8 X L4 D& @. T- l体系性红斑狼疮患者担当低剂量IL-2治疗后，体内Treg数目明显增长，部门患者抗体程度降落，皮疹和关节疼痛减轻； ! q# k' ]8 {5 x4 n/ U* q
1型糖尿病患者的胰岛功能得到肯定水平维持； $ ~/ o! l, P3 Y$ k# Y" s" {( a9 n
类风湿关节炎患者在治疗后炎症指标降落、晨僵缓解。
% Q* \: r+ S/ F+ p+ ]* [. d) V2 _ IL-2治疗体系性红斑狼疮（SLE）患者的实行计划、Treg数目变革、疾病运动评分及皮肤免疫细胞成像
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这些变革意味着，低剂量IL-2不但能缓解症状，还大概延缓疾病希望。与传统的免疫克制剂差别，这种疗法并不会全面减弱免疫体系，而是通过规复“自我调治”机制来实现均衡，副作用更轻，恒久利用的安全性更高。7 g* E6 l9 y8 |3 ?! M
进一步的研究展现，这种疗法还能诱导Treg细胞分化出具有差别迁徙本领的亚群：
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比方在红斑狼疮患者中，低剂量IL-2诱导的皮肤归巢型Treg能进入病变部位，与内皮细胞形成精密打仗，资助局部炎症规复均衡[4]。
$ I! ] r; t; E7 @. T) b 这一发现提示，将来有望针对差别器官炎症计划更精准的IL-2给药方案，使治疗更具个体化。' n1 [. S( O' s4 u
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8 i8 L8 p( p, Y5 d1 g四、免疫均衡的另一面：从耐受到过分激活! B! w% P. Q l9 Z& r+ d
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当免疫耐受被粉碎或克制过分时，另一类题目便会出现。以免疫查抄点克制剂为代表的癌症免疫疗法，固然能激活免疫体系攻击肿瘤，却大概引发免疫相干不良变乱。这些反应每每源于Treg功能被减弱或失衡，使免疫体系重新攻击自身构造[5]。
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7 v2 j3 [, U+ \* M& tPD-1、PD-L1、CTLA-4、LAG-3等免疫查抄点的机制表示图
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因此，如安在治疗中保持激活与耐受的均衡，成为当前免疫医学的紧张课题。Treg研究提供了思绪：治疗不但要关注怎样加强免疫力，更要明白身材维持自我束缚的机制。这一视角的变化，是本次诺贝尔奖结果带来的深远启示。
( Y: o2 d; Z$ ~! q. Q' m6 ^8 v+ u玛丽·布伦科和弗雷德·拉姆斯德尔找到了FOXP3这把“锁”，坂口志文展现了持钥匙的细胞。三位科学家的研究让人类第一次在分子与细胞层面明白了免疫体系的自我束缚逻辑。! ^8 A: S' m; F! g: O4 M+ p
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3 M2 C2 u. o$ N. n' z7 N& M, B今后，从低剂量IL-2治疗到免疫副反应防控，科学家们连续在实践中扩展这一发现的代价。2 U1 a U; S6 _$ l7 ^! l. {
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. Z/ n$ F2 M8 _: N; ]参考文献：. r* Z4 w0 M: ^) j
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[1] Brunkow M.E., Ramsdell F., Ziegler S.F. FOXP3 and scurfy: how it all began. Nat Rev Immunol., 2014.
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5 _# [2 p6 z1 M, `- }, ~( L- b0 E( L! |
[2] Sakaguchi S. Regulatory T cells: history and perspectives. Methods Mol Biol., 2011.
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[3] Zhang R., Zhao Y., Chen X., et al. Low-dose IL-2 therapy in autoimmune diseases: an update review. Int Rev Immunol., 2023.! B7 K& z0 D0 i& p
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[4] Raeber M.E., Caspar D.P., Zurbuchen Y., et al. Interleukin-2 immunotherapy reveals human regulatory T cell subsets with distinct functional and tissue-homing characteristics. Immunity., 2024.) p1 S" t1 j+ u/ Q4 B* _
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[5] Yin Q., Wu L., Han L., et al. Immune-related adverse events of immune checkpoint inhibitors: a review. Front Immunol., 2023.
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