2025诺贝尔生理学或医学奖发表：三位科学家因发现免疫体系“维和队伍”获奖 ...

哦丶寒 · 发表于昨天 22:05

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·从1940年代scurfy小鼠的偶尔发现，到1960年代的胸腺切除实行，再到1990年代的分子生物学突破，现在，天下各地的实行室和医院正在将这些发现转化为临床应用。无论是饱受自身免疫性疾病折磨的患者,照旧等候器官移植的病人,抑或是与癌症抗争的勇士,都大概从这三位科学家的工作中获益。
北京时间10月6日17时30分，2025年诺贝尔生理学或医学奖在瑞典斯德哥尔摩发表。奖项授予了玛丽·布伦科（Mary E. Brunkow）、弗雷德·拉姆斯代尔（Fred Ramsdell）和坂口志文（Shimon Sakaguchi），以表扬他们在外周免疫耐受方面的发现。
这三位科学家共同发现并界说了免疫体系中的关键“维和队伍”——调治性T细胞（Regulatory T cells, Tregs），为免疫学研究开发了一个全新的范畴。这一里程碑式的发现不但深刻改变了我们对自身免疫体系怎样保持均衡的明白，更为治疗自身免疫性疾病、提拔癌症疗效以及防止器官移植排挤反应带来了新的计谋。
2025年诺贝尔生理学或医学获奖者（左起）玛丽·布伦科（Mary E. Brunkow）、弗雷德·拉姆斯代尔（Fred Ramsdell）和坂口志文（Shimon Sakaguchi）。图片来自诺贝尔奖官方网站

“他们的发现至关紧张，不但深化了我们对免疫体系功能的明白，还表明了为什么多数个体不会患上严峻的自身免疫疾病。”诺贝尔委员会主席OlleKǎmpe 表现。
免疫体系的“维和队伍”
我们的免疫体系是一部演化史上的佳构。它像一支精锐部队，天天掩护我们免受无数病毒、细菌的侵袭。这支部队最神奇的本领之一是可以或许精准辨认“友军”和“仇人”，从而在攻击入侵者的同时掩护自身构造。
这套细密的敌我辨认体系是怎样运作的？为什么它在大多数环境下不会“变节”攻击我们本身？
很长一段时间里，科学家们以为答案在于“中心耐受”机制。T细胞是免疫体系的焦点“兵种”，它们在胸腺（thymus）这个“军事学院”中成熟。在这里，那些可以或许辨认并攻击自身构造的“伤害”T细胞会被严酷筛选并扫除，就像是在新兵入伍前举行严酷考核，确保他们不会成为内部的威胁。
但是，假如有“丧家之犬”会从胸腺“结业”并进入血液循环放肆搞粉碎，免疫体系是否有应对的机制？早在上世纪70年代，就有学者提出了“克制性T细胞”的假说，以为存在一种细胞专门负责管束这些“变节”的T细胞。由于早期研究证据不敷，整个假说被学界扬弃，相干研究也陷入了低谷。
上世纪80年代，本次获奖者之一的坂口志文受到一个反常实行的开导：假如在小鼠出生后第三天切除其胸腺，它们的免疫体系非但没有变弱，反而会失控“暴走”，导致小鼠患上多种自身免疫病。这暗示着胸腺不但是T细胞的练习场，还大概生产了某种能给免疫体系“踩刹车”的细胞。
坂口志文坚信免疫体系中一定存在如许一支“维和队伍”，并于厥后的十多年中举行了不懈地研究。1995年，他在《免疫学杂志》（The Journal of Immunology）上发表了一篇里程碑式的论文。他发现，在辅助性T细胞（通常带有CD4卵白标记）中，存在一个特别的亚群，它们外貌不但有CD4，还高程度表达一种名为CD25的卵白。实行证实，正是这群T细胞饰演着克制免疫反应、防止自身攻击的关键脚色。
坂口志文找到了这支“维和队伍”，并将它们定名为“调治性T细胞”（Tregs），但其时很多人对此仍持猜疑态度。更确凿的证据终极来自负洋彼岸的另两位科学家和一个遗传学研究上的偶尔。
调治性T细胞的关键“开关”
上世纪40年代，作为“曼哈顿筹划”的一部门，美国橡树岭国家实行室的研究职员正在研究辐射效应。实行中，他们偶尔发现了一个自觉突变的雄性小鼠品系，这些小鼠皮肤鳞屑、脾脏和淋巴结非常肿大，且寿命极短。这个品系被定名为“scurfy”（意味“粗糙的”）。
分子遗传学研究表现，scurfy小鼠的病因是其免疫体系发生了“内乱?”，T细胞疯狂攻击自身器官。研究职员还确定，导致这同等命疾病的突变基因位于X染色体上。
时间来到90年代，分子生物学工具已今是昨非。在一家致力于开辟自身免疫病药物的生物技能公司，本次的别的两名获奖者玛丽·布伦科和弗雷德·拉姆斯代尔对scurfy小鼠产生了浓重的爱好。他们意识到，假如能找到谁人导致免疫体系失控的突变基因，就大概展现自身免疫病的焦点机制。
于是，他们开始了一项在其时看来犹如“大海捞针”的工作：在包罗约1.7亿个碱基对的小鼠X染色体上，定位谁人突变的基因。颠末数年费力卓绝的积极，他们将范围缩小到50万个碱基对，并终极在分析了该地区的20个候选基因后，于末了一个基因上找到了谁人决定性的突变。
2001年，他们在《天然·遗传学》（Nature Genetics）上公布了这一庞大发现。这个新发现的基因与一个名为“叉头框”（forkhead box）的基因家属相似，他们将其定名为Foxp3。更紧张的是，他们与儿科大夫互助，证明白人类一种稀有的、与scurfy小鼠症状极其相似的X染色体连锁自身免疫综合征（IPEX），正是由人类同源基因FOXP3的突变所引起的。
布伦科和拉姆斯代尔的发现为这个悬而未决的免疫学困难拼上了最关键的一块拼图。消息一出，环球多个实行室敏捷举措起来。坂口志文团队很快证实，Foxp3正是调治性T细胞（Tregs）发育和功能的“主开关”。这个基因就像一个“总司令”，它决定了一个T细胞是成为攻击外敌的“兵士”，照旧成为维持秩序的“维和队伍”。没有Foxp3，Tregs就无法形成，免疫体系就会失去制衡，导致像scurfy小鼠和IPEX患者那样的致命性自身免疫攻击。
至此，三位科学家的工作完善地会合在一起：坂口志文发现了这支秘密的“维和队伍”，并形貌了它的功能；而布伦科和拉姆斯代尔则通过精妙的遗传学侦察工作，找到了这支队伍的“身份证”和“总纲领”——Foxp3基因。他们的发现共同奠基了外周免疫耐受的焦点理论底子。
巨大的医疗潜力
调治性T细胞和Foxp3的发现，为医学带来了亘古未有的机会。既然我们找到了免疫体系的“刹车”和控制“刹车”的开关，我们就有大概通过人为干预来治疗一系列棘手的疾病。
在类风湿关节炎、1型糖尿病等自身免疫病中，免疫体系的“刹车”失灵，而治疗思绪就是加强Tregs的功能或数目。现在，临床试验正在探索多种计谋，比方给患者注射低剂量的白细胞介素-2（IL-2）来促进体内Tregs的生长，大概在体外将患者的Tregs分离出来举行扩增，再输回患者体内。更精准的计谋是，通过基因工程改造Tregs，让它们像“带GPS的警员”一样，被准确引导到发炎的器官（如移植的肾脏）去实行维和使命。
在癌症中，癌细胞极其“调皮”，它们会“收买”Tregs作为本身的“保镖”。大量Tregs会聚集在肿瘤四周，克制其他免疫细胞对癌细胞的攻击，形成一道免疫宽免的屏蔽。因此，抗癌的新思绪就是临时排除或减弱这支“变节”的“队伍”。科学家们正在开辟可以或许特异性扫除肿瘤内部Tregs的药物，从而“拆除”肿瘤的掩护墙，让免疫体系的“杀手T细胞”可以或许势如破竹，清除癌细胞。
科学的进步必要时间、耐烦和差别研究者的接力。从1940年代scurfy小鼠的偶尔发现，到1960年代的胸腺切除实行，再到1990年代的分子生物学突破，现在，天下各地的实行室和医院正在将这些发现转化为临床应用。无论是饱受自身免疫性疾病折磨的患者,照旧等候器官移植的病人,抑或是与癌症抗争的勇士,都大概从这三位科学家的工作中获益。
获奖人信息：
玛丽·布伦科（Mary E. Brunkow），1961年出生。美国普林斯顿大学博士。现任美国西雅图体系生物学研究所高级项目司理。
弗雷德·拉姆斯代尔（Fred Ramsdell），1960年出生。1987年获美国加州大学洛杉矶分校博士学位。现任美国旧金山Sonoma Biotherapeutics公司科学顾问。
坂口志文（Shimon Sakaguchi），1951年出生。1976年和1983年分别得到日本京都大学医学博士和哲学博士学位。现任日本大阪大学免疫学前沿研究中央良好传授。
参考资料：
https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2025/popular-information/
https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2025/advanced-information/

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